發(fā)布時(shí)間：2017-08-18
8月18日，《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫衍剛研究組題為《癢覺(jué)的中樞環(huán)路》的研究論文。
該研究利用光遺傳學(xué)、藥理遺傳學(xué)、在體光纖鈣成像、腦片電生理等技術(shù)手段解析了癢覺(jué)信息傳遞的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)癢覺(jué)經(jīng)由脊髓傳遞到臂旁核，從而誘導(dǎo)抓撓行為。該研究首次揭示了癢覺(jué)從脊髓傳遞到大腦的一條重要環(huán)路，從而為深入揭示癢覺(jué)信息加工的腦內(nèi)環(huán)路機(jī)制及探索慢性癢的治療方案提供了重要基礎(chǔ)。
癢是一種令人不愉快的感覺(jué)，通常引起抓撓行為。皮膚病、肝病等患者經(jīng)常出現(xiàn)慢性瘙癢癥狀，并且與其相伴的難以克制的長(zhǎng)期搔抓行為可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚和組織損傷。慢性瘙癢還經(jīng)常引起睡眠障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
癢的機(jī)制尚不清楚，致使針對(duì)慢性癢治療的藥物開(kāi)發(fā)嚴(yán)重滯后。因此，癢覺(jué)機(jī)制的研究已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，我們對(duì)脊髓水平的癢覺(jué)信息處理的分子和細(xì)胞機(jī)制已經(jīng)有了較為深入的認(rèn)識(shí)。然而，癢覺(jué)信息如何從脊髓傳遞到大腦并不清楚。這是癢覺(jué)研究領(lǐng)域的核心問(wèn)題之一。
為解決這一核心問(wèn)題，孫衍剛研究組研究了脊髓水平的癢覺(jué)細(xì)胞是如何將癢覺(jué)信息傳遞到大腦的。以往的研究發(fā)現(xiàn)脊髓中的一類(lèi)癢覺(jué)細(xì)胞表達(dá)胃泌素釋放肽受體（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）。孫衍剛研究組發(fā)現(xiàn)這類(lèi)神經(jīng)元并不直接將癢覺(jué)信息傳遞到大腦。
由于臂旁核在癢覺(jué)信息處理過(guò)程中被激活，他們推測(cè)，脊髓水平這些GRPR陽(yáng)性的神經(jīng)元可能通過(guò)與一類(lèi)直接投射到臂旁核的神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，從而間接地將癢覺(jué)信息傳遞到大腦。為了驗(yàn)證這一假說(shuō)，他們構(gòu)建了GRPR神經(jīng)元轉(zhuǎn)基因小鼠，并表達(dá)光敏感通道。光激活脊髓中的GRPR陽(yáng)性神經(jīng)元可以在投射到臂旁核的細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生興奮性突觸后電流（圖1A，B）。這提示脊髓水平GRPR陽(yáng)性神經(jīng)元可以通過(guò)激活投射到臂旁核的神經(jīng)元間接地向臂旁核傳遞癢覺(jué)信息。
那么脊髓到臂旁核的通路是否真正參與癢覺(jué)信息處理呢？通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)操控脊髓到臂旁核環(huán)路的活性，他們發(fā)現(xiàn)抑制該環(huán)路可以減少癢覺(jué)誘發(fā)的抓撓行為（圖1 C，D）。孫衍剛研究組進(jìn)一步研究了臂旁核在癢覺(jué)信息處理中的作用。通過(guò)在體光纖鈣成像、胞外電生理記錄等技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)臂旁核細(xì)胞的活性在癢覺(jué)誘發(fā)抓撓行為的過(guò)程中顯著升高（圖1E）。此外，他們也從行為學(xué)水平證實(shí)了抑制臂旁核同樣可以減少癢覺(jué)抓撓行為（圖1F，G）。這說(shuō)明臂旁核的確對(duì)癢覺(jué)誘發(fā)抓撓行為是必要的。
該項(xiàng)研究工作首次揭示了一條從脊髓向大腦傳遞癢覺(jué)信息的長(zhǎng)程神經(jīng)環(huán)路（圖2），證明了臂旁核是癢覺(jué)信息處理環(huán)路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，并且進(jìn)一步闡明了該腦區(qū)在慢性癢和過(guò)敏性癢中的重要作用。該研究為深入解析癢覺(jué)信息在大腦中如何進(jìn)行加工處理奠定了基礎(chǔ)，并為尋找潛在治療靶點(diǎn)提供了新的方向。
該項(xiàng)工作主要由博士研究生穆迪和鄧娟在孫衍剛研究員指導(dǎo)下完成，課題組的其他成員積極參與，并得到了第四軍醫(yī)大學(xué)李輝教授的大力協(xié)助。本工作得到中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（XDB02010000）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31371122, 31371211, 81322015）的支持和資助。
圖1 脊髓-臂旁核環(huán)路參與癢覺(jué)信息傳遞。（A）脊髓電生理記錄示意圖。（B）電生理記錄顯示光誘發(fā)的興奮性突觸后電流，上圖黑色為加藥前，紅色為加入拮抗劑后電流減小，下圖為統(tǒng)計(jì)圖。（C, D）光遺傳學(xué)抑制脊髓到臂旁核投射降低組胺引起抓撓行為。C圖為36分鐘抓撓行為，黃色區(qū)域數(shù)據(jù)點(diǎn)為給予黃色激光抑制的抓撓行為，eNpHR3.0實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，D圖為統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（E）在組胺模型中，光纖鈣成像記錄臂旁核神經(jīng)元的興奮性與抓撓行為有相關(guān)性。（F）在臂旁核中注射實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腺相關(guān)病毒的表達(dá)情況。（G）藥理遺傳學(xué)抑制臂旁核對(duì)癢覺(jué)誘發(fā)的抓撓行為的影響。上圖為實(shí)驗(yàn)流程圖，下圖為抑制臂旁核明顯降低組胺與氯喹誘發(fā)的抓撓行為。
圖2 癢覺(jué)信息從脊髓到大腦傳遞通路示意圖。脊髓中介導(dǎo)癢覺(jué)信息的GRPR神經(jīng)元通過(guò)興奮性突觸將癢覺(jué)信息傳遞給脊髓投射神經(jīng)元，再由這些興奮性投射神經(jīng)元傳遞到臂旁核腦區(qū)。
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